Las únicas asociaciones genotipo-fenotipo reconocidas son que N370S en un alelo no se relaciona con afectación neurológica y cómo los pacientes con homocigosidad para L444P pueden desarrollar cierto grado de afectación neurológica durante alguna fase de la enfermedad. Del mismo modo, se desconocen los mecanismos a través de los cuales un determinado genotipo determina un fenotipo concreto. Resulta igualmente inexplicable el hecho de que pacientes portadores de la misma mutación muestren cuadros clínicos diferentes. Circunstancia, ésta última, posiblemente debida a la influencia de otros factores como los ambientales, a la presencia de genes continuos o de modificadores genéticos.
Desde un punto de vista fisiológico y en condiciones de normalidad, la síntesis y destrucción de los glucoesfingolípidos ha de representar un proceso en perfecto equilibrio interno. Los esfingolípidos tienen funciones dentro de las células, por ejemplo, la ceramida y la esfingosina-1-fosfato son segundos mensajeros y adicionalmente inician los mecanismos de apoptosis.
La esfingosina también es un segundo mensajero y su generación le permite a la célula sobrevivir. Por su estructura química, aquellos glucoesfingolípidos que poseen más de cuatro unidades de glucosa en su cadena requieren únicamente de enzimas hidrolíticas para su metabolismo. En cambio, aquellos otros que tienen menos glucosa en su cadena requieren, además de esta enzima hidrolítica, una segunda molécula del grupo de proteínas activadoras de esfingolípidos, que para la glucocerebrosidasa se llama saposina C. La saposina C es codificada por un gen ubicado en el cromosoma 10 y constituye una proteína activadora de membrana con capacidad para solubilizar los lípidos, y en definitiva resulta responsable de la degradación de las glucosilceramidas.
El proceso de degradación de los glucoesfingolípidos por estas enzimas no es bien conocido por el momento. En la enfermedad de Gaucher el depósito de los glucoesfingolípidos se realiza a nivel de los lisosomas de los macrófagos presentes en el sistema retículoendotelial12. Resultado de ello y del aspecto particular que estas células adquieren, determina su apelativo como células de Gaucher. Microscópicamente, dichas células muestran un gran tamaño, portando un núcleo excéntrico y un citoplasma que se asemeja a un papel arrugado. En la figura 1 se muestra el aspecto del citoplasma tan característico de las células de Gaucher.
En los pacientes pediátricos el acúmulo de glucocerebrósido no explica el cuadro clínico, en tanto que su cantidad acumulada a nivel de las células del sistema nervioso central no resulta elevada. Se cree más bien que se trate pues de un metabolito tóxico denominado glucoesfingosina, cuya concentración se encuentra elevada en el hígado y bazo de los pacientes portadores de este trastorno. Dicha acumulación tiene su inicio tempranamente durante la gestación. En este caso, niveles elevados de esta sustancia en el cerebro se encuentra únicamente en pacientes de corta edad portadores de la variedad tipo 2.
Posteriormente, derivado de la acumulación de grandes cantidades de glucoesfingolípidos en el interior de las células, pueden producirse interferencias a nivel del transporte intracelular y otras actividades de la célula. En el caso de la enfermedad de Gaucher, la psicosina es la sustancia tóxica derivada del glucocerebrósido acumulado.
Bibliografía consultada:
González Jiménez, E., Aguilar Cordero, M. J., Álvarez Ferre, J., & García López, P. A. (2010). Enfermedad de Gaucher y su manejo clínico en el paciente pediátrico. Revista clínica de medicina de família, 3(2), 114-120. Recuperado el 30 de mayo de 2022 de https://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1699-695X2010000200011
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